諾華製藥：Pelacarsen有望率先實現Lp(a)靶點臨床驗證，打開殘餘心血管風險管理新市場

本文僅代表個人觀點，不代表任何投資建議，請自擔風險

一、Pelacarsen：臨床開發進度領先，2H26將讀出關鍵數據

Pelacarsen是一種肝細胞靶向的反義寡核苷酸藥物（ASO），主要用於降低既往心血管疾病且載脂蛋白(a)（即Lp(a)）升高患者的心血管事件風險。高Lp(a)具有促動脈粥樣硬化、促炎症和潛在促血栓作用，是心肌梗死、缺血性卒中及主動脈瓣鈣化的重要遺傳性危險因素。但降低Lp(a)能否真正轉化爲心血管事件下降，仍需臨床三期研究HORIZON結果最終確認。數據預計在2H26讀出。

Pelacarsen不直接中和血液中已經存在的脂蛋白(a)，而是在肝細胞內阻斷載脂蛋白(a)的合成，從源頭減少新Lp(a)顆粒的生成。其作用機理爲：GalNAc肝靶向→結合LPA mRNA→RNase H1降解mRNA→apo(a)合成下降→Lp(a)顆粒生成減少。

Lp(a)本質上也是一種含膽固醇的脂蛋白顆粒，但它比普通LDL多了一條特殊蛋白—載脂蛋白(a)，即apo(a)。

Lp(a)可理解爲在apoB-100 LDL樣顆粒基礎上額外連接apo(a)形成的特殊脂蛋白顆粒。其中，apo(a)是Lp(a)區別於普通LDL的特異性組成部分，由肝臟中的 LPA基因編碼。如果沒有足夠的apo(a)，即使體內仍然存在含apoB-100的脂蛋白顆粒，也無法正常組裝成新的Lp(a)。因此，靶向apo(a)能夠相對選擇性地減少Lp(a)，而不是簡單、廣泛地阻斷所有LDL顆粒生成。

LDL-C 是「低密度脂蛋白膽固醇」（low-density lipoprotein cholesterol），也就是血液中由低密度脂蛋白顆粒所攜帶的膽固醇總量。它通常被稱爲「壞膽固醇」。膽固醇本身並不完全有害的，也是人體必需物質。但當血液中的LDL-C長期過高時，多餘的含膽固醇顆粒可能進入動脈壁，導致：LDL顆粒進入血管壁→膽固醇沉積→炎症反應→動脈粥樣硬化斑塊。

斑塊逐漸增大可能造成血管狹窄；若斑塊破裂並形成血栓，可能引發心肌梗死、缺血性卒中、外周動脈疾病。因此，LDL-C是臨床上最重要、最成熟的可干預心血管危險因素之一。

患者可能LDL-C已經控制良好，Lp(a)仍然很高。這時仍可能存在較高的「殘餘心血管風險」。Pelacarsen預計主要承擔「殘餘風險管理」角色，而非替代現有LDL-C降低治療。其潛在應用場景是在最大耐受劑量他汀、依折麥布或PCSK9抑制劑治療後，仍存在高Lp(a)水平患者中的風險進一步降低。

Lp(a)水平主要由遺傳決定，一個人的Lp(a)通常在較年輕時便基本確定，飲食和運動對其影響相對有限。高Lp(a)通常沒有症狀，需要通過血液檢查才能發現。高Lp(a)不是單純的伴隨指標，而被認爲是動脈粥樣硬化性心血管疾病的獨立、遺傳性和因果性危險因素。大量流行病學、遺傳學和孟德爾隨機化研究顯示，Lp(a)越高，心肌梗死、缺血性卒中、外周動脈疾病和鈣化性主動脈瓣狹窄的風險通常越高。

Lp(a)主要通過以下三種方式增加患者心血管風險：

1. 促進動脈粥樣硬化：Lp(a)含有一個類似LDL的含膽固醇顆粒，因此可以進入並滯留在動脈壁中。過程爲：血漿Lp(a)升高→更多顆粒進入動脈壁→膽固醇沉積→斑塊形成和進展。

2. 攜帶氧化磷脂並促進炎症：Lp(a)是氧化磷脂的重要載體。

3. 可能促進血栓形成:Lp(a)中的apo(a)在結構上與纖溶酶原具有一定相似性。

在以往的一二期臨床實驗中，Pelacarsen已經證明了：

1. 明確的靶點藥理活性：能夠有效進入肝細胞，抑制apo（a）合成，並有效降低血漿Lp(a)。

2. 藥效具有劑量依賴性：劑量或給藥頻率越高，Lp(a)下降幅度總體越大。Ⅱ期最高累積劑量方案平均降低約80%，說明藥效不是偶然現象。併爲Ⅲ期劑量選擇提供了依據。

3. 短中期安全性總體可接受：現有研究沒有發現明確的劑量相關肝、腎或血小板毒性。

圖表1：Pelacarsen臨床試驗結果總結

資料來源：筆者自制

Pelacarsen最關鍵的註冊性試驗是 Lp(a)HORIZON，NCT04023552，是爲了驗證降低Lp(a)能否真正轉化爲心血管事件下降。Lp(a)領域目前多數候選藥物處於臨床三期，其中Pelacarsen進度最快。HORIZON共納入8,323例已有心血管疾病且Lp(a)升高的患者，使用pelacarsen 80 mg每月皮下注射。主要終點是首次發生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或需要住院的緊急冠脈血運重建。試驗採用事件驅動設計，計劃累積993個經確認的主要心血管事件。

圖表2：Pelacarsen HORIZON研究的主要和次要終點

資料來源：筆者自制

二、投資者關注的數據及預期

1）主要終點相對風險下降，HR ratio。筆者認爲，投資者預期集中在HR在0.85-0.88之間。HR≤0.80爲超預期的樂觀結果。

根據路透社援引UBS分析師的觀點，HORIZON可能在約12%的相對風險下降時達到統計學顯著，即HR約0.88。該HR是根據HORIZON預計累積的993例主要終點事件，用生存分析的近似標準誤反推出來的「名義統計顯著邊界」。臨床醫生通常希望看到至少15%的風險下降，才會認爲療效具有清晰的臨床意義，即HR=0.85。市場樂觀預期則是，相對風險降低20%，HR≤0.80。

這一樂觀預期的基礎來自於既往流行病學模型估計。在已有心血管疾病且Lp(a)較高的患者中，如果藥物將Lp(a)降低約80%，心血管疾病風險可能降低約20%，冠心病風險可能降低約24%。

相關論文：Lipoprotein(a) and cardiovascular disease: prediction, attributable risk fraction, and estimating benefits from novel interventions

2）假設試驗成功，三項MACE及各單項事件的成功質量。四項MACE複合主要終點（患者只要首次發生任何一個組成事件，就視爲達到主要終點）：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、需要住院的緊急冠脈血運重建。

由於緊急血運重建屬於相對較軟的終點，如果四項MACE陽性，但主要由血運重建下降驅動，而心梗、卒中和心血管死亡沒有明顯改善，市場會對結果打折。試驗設計同時設置了不包括血運重建的三項MACE作爲重要次要終點。緊急血運重建更容易受到醫療決策、檢查方式和地區實踐差異影響。而死亡、心梗和卒中更接近客觀生物學事件，故而含金量更高。

3）華爾街對pelacarsen全球年銷售峰值的預期大多數落在30-50億美元之間。諾華公司將pelacarsen列爲具有「數十億美元級」峰值銷售潛力的管線資產，但未給出具體指引。

銷售額=可治療患者數×實際滲透率×年淨藥價

可治療患者數×實際滲透率：Ionis估計，全球存在超過800萬名同時具有心血管疾病和Lp(a)升高的患者。這可以視爲pelacarsen目前二級預防適應證的流行病學上限。但實際商業患者需要經過多層漏斗。美國5個大型醫療系統的真實世界研究顯示，已有ASCVD患者中僅約0.4%接受過Lp(a)檢測；另一項約7100萬人的研究顯示，總體人群歷史檢測率僅約0.1%。2026年ACC/AHA血脂管理指南首次明確建議所有成年人一生至少檢測一次Lp(a)，或將明顯改善未來的患者識別速度。

年淨藥價：市場定價可參考美國已經上市的注射型血脂藥物。Repatha當前傳統年度標價基準約爲5850美元，Leqvio每劑美國標價約3587.73美元，穩定治療階段每年兩劑，年度標價約7175美元。筆者假設美國年淨藥價爲1萬美元，日歐等國年淨藥價爲5000美元。全球加權淨藥價爲8000美元左右。

根據銷售峰值預測30-50億美元，按照年淨價倒推，對應的隱含患者數爲38萬人-63萬人，隱含的總患者滲透率在5-8%.

三、Pelacarsen有望享有先發優勢，短中期競爭可能加劇

Lp(a)領域目前多數候選藥物處於臨床三期。Pelacarsen優勢爲：有望最早發佈三期數據＋先發上市＋醫生證據積累。劣勢爲：每月注射＋潛在局部反應＋Lp(a)降幅可能低於長效siRNA。

跨試驗非頭對頭比較的話，從Lp(a)降幅來看，Pelacarsen：約80%；Olpasiran：超過95%；Lepodisiran：約94%的時間平均下降；Zerlasiran：時間平均超過80%，最大降幅超過90%。

注：僅供參考，由於入組患者基線數據、測量方式、給藥時間點差距。跨試驗數據比較效果有效，並不能證明Pelacarsen的藥效劣勢。真正決定價值的是Horizon臨床三期大考的心血管事件下降幅度，而非Lp(a)化驗值下降幅度。

從作用機理來看，Pelacarsen是ASO＋RNase H1通路，通過RNase H1降解LPA轉錄本，而不是改變RNA剪接。競品Olpasiran、lepodisiran、zerlasiran則爲siRNA＋RISC/Ago2通路。siRNA引導鏈進入RISC後，能夠在蛋白複合物中保持活性，並反覆識別、切割目標mRNA。

Pelacarsen的優勢是ASO平台成熟、靶嚮明確且臨床開發領先。但藥效持續性較短，需要相對頻繁給藥，每月注射一次。在Lp(a)這一需要長期甚至終身治療的領域，siRNA通過穩定的RISC機制產生更持久的基因沉默，因此更容易實現季度、半年或年度級給藥。對此市場普遍認爲，siRNA競品更便利的給藥方式或將給Pelacarsen帶來競爭壓力。

短中期內，Pelacarsen最大的競爭對手爲Amgen的Olpasiran。Olpasiran與pelacarsen都主要瞄準已有ASCVD且Lp(a)顯著升高的二級預防患者。並且Amgen已有成熟心血管商業團隊。禮來的Lepodisiran的亮點爲超長藥效，半年或一年注射一次。此外，禮來的Muvalaplin (LY3473329)是口服小分子，採用每日服用方式。提供了差異化的給藥方式。

圖表3：Pelacarsen的未來競爭格局

資料來源：筆者自制

潛在風險：

1）市場競爭加劇。

2）臨床進展不達預期。