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Fierce採訪耶魯醫學院Amer Zeidan教授：Mesutoclax 有望改寫高危MDS與AML治療格局

全球權威生物醫藥媒體Fierce 近日對血液腫瘤領域資深專家、耶魯大學醫學院Amer Zeidan教授進行了獨家深度採訪，全面解析2026 年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上引發業內關注的一項口頭報告——新型BCL2抑制劑mesutoclax治療骨髓增生異常綜合徵（MDS）和急性髓系白血病（AML）的突破性臨床數據，以及其對髓系惡性腫瘤治療格局的影響。

數據顯示，在可評估的初治高危MDS患者中，該方案實現100%的總緩解率（ORR）和90%的複合完全緩解率（composite CR）；在初治 AML 患者中，實現82%複合完全緩解率和86.7%微小殘留病陰性率，且對TP53 突變型患者展現出良好療效，同時安全性優於現有標準療法。本次專訪中，Zeidan教授結合自身臨床實踐與行業經驗，深入剖析了高危MDS/AML領域長期存在的未滿足醫療需求，解讀了mesutoclax相較於現有BCL2抑制劑的核心優勢，並展望了未來的發展路徑與臨床應用前景。

Zeidan博士現任耶魯大學醫學院內科學教授、血液腫瘤科主任、耶魯綜合癌症中心血液學臨床試驗辦公室副主任、血液學早期治療研究主任，同時擔任內科腫瘤學與血液學系白血病及髓系惡性腫瘤臨床研究團隊負責人，深耕血液腫瘤臨床與轉化研究數十年，是該領域全球公認的權威專家。

以下是訪談全文：

一、高危MDS的未滿足醫療需求

Fierce：

您的職業生涯一直致力於攻克一些最棘手的血液腫瘤。今天我們先從一種常常被忽視的疾病——MDS，特別是高危MDS聊起，然後再談談另一種侵襲性髓系惡性腫瘤——AML。您還主持了本次ASCO年會髓系惡性腫瘤與移植的口頭報告大會，能否先和我們談談高危MDS的現狀，以及這一領域存在哪些未滿足的醫療需求？

Zeidan：

高危MDS至今仍是我們面臨的一大難題。這是一種常見的髓系惡性腫瘤，在美國的發病率約爲每10萬人4例，每年新增約2萬例患者。我們通常將其分爲低危和高危兩組，其中高危患者的病程極具侵襲性。

如果不接受治療，他們的平均生存期不到一年，因此改變疾病進程、延長患者生存期一直是我們工作的重中之重。目前，骨髓移植是唯一可能治癒高危MDS的方法。但問題在於，高危MDS患者的確診中位年齡在75歲左右，大多數患者還合併有其他基礎疾病，能夠接受移植的患者比例非常低。

因此，我們主要依靠藥物治療來管理這些患者。但令人遺憾的是，高危MDS的藥物研發進展十分緩慢，目前我們仍然主要使用去甲基化藥物——這類藥物有靜脈注射和口服兩種劑型，只能將患者的生存期延長約6-9個月，無法實現治癒。

二、阿扎胞苷長期作爲標準療法及治療失敗的原因

Fierce：

這確實很難，尤其是在藥物治療進展停滯的情況下。我們知道，阿扎胞苷作爲高危MDS的標準療法已經超過十年了，但它的複合完全緩解率僅約16%，患者的中位生存期仍然以月計算。爲什麼這麼多年來，這個領域一直未能有創新藥超越阿扎胞苷？導致大多數患者無法獲得持久緩解的治療失敗的具體原因是什麼？

Zeidan：

這是過去幾年我們整個行業一直在深刻反思的問題。原因在於，我們曾對多項III期臨床試驗寄予厚望，但最終都以失敗告終，沒有一款新藥成功獲批。當然，這些失敗的試驗中存在一些共性問題。

我認爲最突出的一點是，有些藥物在I期和II期的早期臨床試驗中看起來療效不錯，但同時伴隨着顯著的早期毒性。當進入更大規模的III期臨床試驗後，這些毒性問題會更加凸顯。因此，我們現在非常關注藥物的安全性，確保這些老年患者能夠長期服用而不會出現嚴重問題。

另一個棘手的問題是TP53突變的高發生率。攜帶TP53突變的患者病程極具侵襲性，早期死亡率高，且對大多數治療方案反應不佳。因此，我們一直在尋找能夠針對這一重要患者亞群的有效藥物。

三、阿扎胞苷治療失敗後的患者群體與治療空白

Fierce：

這個領域確實存在巨大的未滿足醫療需求，且此前的藥物研發進展並不順利。一款能達到90%複合完全緩解率的藥物將具有巨大的商業價值。而這也引出了髓系惡性腫瘤領域最具商業意義的治療空白——目前尚無美國FDA批准的用於阿扎胞苷治療失敗後的高危MDS患者的療法。這個患者群體有多大？他們目前的生存狀況如何？爲什麼這一監管空白存在了這麼久？

Zeidan：

你提到了幾個非常關鍵的問題。首先，我剛才提到約20%的初治患者因攜帶TP53突變而屬於高危人群。但MDS管理中另一個重大的未滿足臨床需求是復發/難治性MDS患者。正如你所說，一旦阿扎胞苷或地西他濱治療失效，這些患者的中位生存期不到6個月。

歷史上存在的一個問題是，這些患者的身體狀況往往無法堅持完成臨床試驗，因此很多受試藥物都未能展現出明確的獲益。目前，在復發/難治性高危MDS領域，我們只有一款獲批藥物——IDH1抑制劑艾伏尼布（ivosidenib），但它僅適用於不到5%的攜帶IDH1突變的患者。對於剩下95%的患者，我們沒有有效的治療選擇，這是一個迫切需要新型安全有效藥物的領域。

四、BCL2抑制劑在骨髓增生異常綜合徵中的生物學基礎

Fierce：

接下來我們聊聊BCL2抑制劑在骨髓增生異常綜合徵和急性髓系白血病中的應用。如果大家了解AML領域的維奈克拉（venetoclax），可能會問：爲什麼BCL2抑制劑會對MDS有效？能否爲我們解釋一下高危MDS中的BCL2生物學機制？是什麼讓這些腫瘤細胞依賴BCL2生存信號通路？爲什麼您認爲BCL2抑制是治療這種疾病的科學合理的策略？

Zeidan：

BCL2抑制已經成爲AML治療的重要策略，首款獲批的該類藥物是維奈克拉。這是一種口服BCL2抑制劑，作用機制是誘導白血病細胞凋亡。在AML中，維奈克拉通常與阿扎胞苷等藥物聯合使用。

事實上，維奈克拉聯合阿扎胞苷已被證明能夠延長老年AML患者的生存期。關鍵的VIALE-A臨床試驗顯示，聯合治療組患者的中位生存期爲15個月，而單用阿扎胞苷組僅爲9個月。由於BCL2抑制劑在AML中的成功，以及高危MDS與AML的生物學相似性，人們開始探索其在高危MDS中的應用。

多項臨床試驗已經開展了相關研究，其中我本人牽頭了一項在復發/難治性患者中進行的試驗，結果顯示維奈克拉聯合阿扎胞苷能夠使患者獲得緩解並實現輸血非依賴。在初治患者中也觀察到了良好的療效。但當我們進入隨機III期VERONA試驗時——將500多名患者隨機分爲阿扎胞苷聯合維奈克拉組和阿扎胞苷聯合安慰劑組——遺憾的是，試驗未能達到總生存期的主要終點，兩組患者的中位生存期均約爲21個月。

這一結果令很多人感到失望，因爲我們曾對維奈克拉寄予厚望。但值得欣慰的是，其他BCL2抑制劑在該疾病中展現出了良好的前景，並正在推進後續研究，其中就包括2026年ASCO年會上公佈的mesutoclax。

五、Mesutoclax在高危MDS治療中的突破性數據解讀

Fierce：

我們知道，2026年ASCO年會有一項關於mesutoclax聯合阿扎胞苷治療AML和MDS的口頭報告。口頭報告是 ASCO 年會授予優秀研究的學術榮譽之一，每年提交的研究中僅有不足 9% 的研究能夠獲此殊榮。在可評估療效的初治高危MDS患者中（大多數爲IPSSR評分高危或極高危），mesutoclax聯合阿扎胞苷按照IWG 2006 標準實現了100%的總緩解率（ORR），按照IWG2023標準實現了90%的複合完全緩解率（composite CR）。在標準治療僅能達到16%複合完全緩解率的疾病中，您如何解讀這些數據？它們預示着這款藥物在MDS領域的未來發展方向是什麼？

Zeidan：

完全正確，mesutoclax的數據看起來非常有前景。先簡單介紹一下這款藥物：mesutoclax是一款新型口服BCL2抑制劑，體外活性比維奈克拉更強。目前，一項大型全球臨床試驗正在開展，擴展至包括美國在內的其他國家和地區，我們耶魯大學也啓動這項試驗。

Mesutoclax在設計上具有多項優勢，能夠克服維奈克拉存在的一些問題。例如，維奈克拉的代謝產物會在體內循環較長時間，導致持續的骨髓抑制，而mesutoclax的這一問題顯著減輕，不會產生導致嚴重骨髓抑制的長效代謝產物。

此外，mesutoclax的藥代動力學特徵更優，受食物或其他藥物相互作用的影響更小。這一點在髓系惡性腫瘤的治療中至關重要，因爲我們經常需要使用抗真菌藥物等，而這些藥物會與維奈克拉發生相互作用，需要調整劑量。正是這些優勢讓我們對mesutoclax充滿期待，而它進入臨床試驗後也確實展現出了令人鼓舞的結果。

你剛才提到了緩解率數據。當然，目前的患者數量仍然較少，且數據是早期的結果。但即使在這一小部分患者中，我們看到了如此高的完全緩解率——遠高於單用阿扎胞苷，甚至高於VERONA試驗中阿扎胞苷聯合維奈克拉的療效。如果這些數據能夠在更大規模的研究中得到驗證，將是這款藥物療效的有力證明。我們非常期待看到更多的數據以及該試驗的長期隨訪結果。

六、Mesutoclax相較於維奈克拉的藥理學優勢與臨床價值

Fierce：

這確實非常令人鼓舞。既然維奈克拉已經在AML中證明了療效，那麼mesutoclax的科學優勢體現在哪裏？從藥理學特徵來看——更強的BCL2抑制效力、三倍的藥代動力學暴露優勢、嚴格的BCL-XL選擇性、無唑類藥物相互作用風險——這些特徵具體解決了哪些維奈克拉未能解決的臨床問題？

Zeidan：

你提到的所有這些點都非常準確。這些優勢不僅帶來了更強的抑制效果，同時也提高了靶點選擇性，減少了早期毒性。正如我之前所說，在MDS尤其是高危MDS的藥物研發中，導致早期毒性、患者提前停藥和早期感染風險的藥物往往難以成功。

除了ASCO年會上公佈的療效數據外，mesutoclax的安全性數據也非常出色，接受治療的患者血細胞計數恢復時間較短。如果這些數據能夠持續保持，將證明這款藥物在臨床前研究中展現出的優勢能夠真正轉化爲患者的臨床獲益。

七、Mesutoclax治療AML的療效

Fierce：

這是該領域非常令人振奮的進展。對於一個過去幾年一直停滯不前的疾病來說，這些消息確實鼓舞人心。我想請您進一步談談mesutoclax在AML中的表現——它的複合完全緩解率超過80%，微小殘留病陰性率也超過80%，與維奈克拉相比如何？

Zeidan：

2026年ASCO年會上公佈的摘要同時涵蓋了高危MDS和AML，包括初治和復發/難治性患者。其中初治AML患者的數據最爲成熟，入組患者也最多，超過40例。

與我們剛才討論的高危MDS數據類似，AML的結果也非常出色，完全緩解率超過70%，遠高於VIALE-A試驗中阿扎胞苷聯合維奈克拉的37%。而且更值得關注的是，在安全性方面，維奈克拉方案在治療中令人擔憂的感染風險、早期死亡和腫瘤溶解綜合徵等問題，在mesutoclax方案治療中的發生率顯著降低。

因此，從目前的數據來看，mesutoclax的特徵不僅轉化爲了更好的療效，也帶來了更優的安全性。當然，我們還需要等待隨機對照試驗的數據。據悉，mesutoclax治療AML的隨機註冊性研究即將啓動。

八、Mesutoclax在復發/難治性AML治療中的療效

Fierce：

我們非常期待這些數據的公佈。我想接着問問關於復發/難治性AML的問題，特別是對於那些接受維奈克拉爲基礎的治療後疾病進展的患者群體——這一群體正在不斷擴大。mesutoclax在這部分患者中展現出了哪些療效？從生物學角度來看，一種BCL2抑制劑能夠在對另一種BCL2抑制劑產生耐藥的患者中產生有意義的緩解，這是否合理？

Zeidan：

這又是一個非常重要的問題。接受維奈克拉爲基礎的治療後出現耐藥或復發/難治性AML，是目前臨床上面臨的嚴峻挑戰，這類患者的中位生存期僅約4個月。因此，這一領域迫切需要新的治療藥物。

儘管目前復發/難治性AML患者的入組數量仍然較少，但數據顯示出了令人鼓舞的療效，包括在接受過維奈克拉治療的患者中也觀察到了緩解，且安全性良好。

我一直認爲，雖然在復發/難治性環境中觀察到藥物療效是好事，但開發這類藥物的最佳時機始終是在一線治療——因爲在疾病早期進行干預，能夠獲得最長的緩解持續時間。因此，雖然mesutoclax在復發/難治性環境中確實具有療效，但我認爲它最重大的突破將出現在一線治療中，無論是AML還是高危MDS。

九、Mesutoclax的安全性及其臨床意義

Fierce：

您剛才提到了安全性，我想深入探討一下這個話題。對於老年AML和MDS患者來說，安全性是決定藥物能否被臨床廣泛採納的關鍵因素。在這項I期研究中，未觀察到劑量限制性毒性，也未達到最大耐受劑量。更爲關鍵的是，在初治AML患者中，30天和60天死亡率均爲0。

此外，4級血細胞減少的持續時間非常短：4級中性粒細胞減少僅持續10天，4級血小板減少僅持續6天；同時，緩解後治療期間的血細胞減少發生率也顯著降低。是什麼導致了這樣優異的安全性特徵？與維奈克拉相比，這在臨床上意味着這款藥物將如何融入現有治療實踐？

Zeidan：

你對安全性數據的總結非常準確。我們需要記住，在VIALE-A試驗中，維奈克拉的早期死亡率（通常定義爲30-60天死亡率）約爲7%，也就是說，大約每10名患者中就有1名會因骨髓抑制和感染相關併發症死亡。而mesutoclax在超過40例初治AML患者的早期數據中，沒有出現早期死亡，沒有發生腫瘤溶解綜合徵，骨髓抑制也不是主要問題。

大多數患者都能在合理的時間內實現血細胞計數恢復。所有這些都意味着患者能夠更好地耐受藥物，並能夠堅持完成治療。如果這些數據能夠在隨機對照試驗中得到驗證，將表明mesutoclax相較於維奈克拉具有潛在的優勢。

十、Mesutoclax對未來AML和MDS治療格局的影響

Fierce：

這真是令人興奮。最後，我想請您站在行業全局的角度，展望一下這些數據最終將如何改變AML和MDS患者的未來治療，特別是高危患者的治療？

Zeidan：

在AML領域，自2017年以來已經有超過14款藥物獲批。但即便如此，尤其是對於無法耐受強化化療的老年患者，治療結局仍然不盡如人意，中位生存期不到兩年，大多數患者最終會復發並死於疾病。因此，我們顯然需要更好的藥物。

此外，還有一些實際的臨床問題需要解決，比如藥物與食物的相互作用、與患者常用其他藥物的相互作用——這些問題在臨床實踐中非常棘手。患者可能同時在服用心臟科醫生、全科醫生開具的多種藥物，管理所有這些藥物相互作用會成爲一個巨大的負擔。因此，一款更有效、更安全、藥物相互作用更少的同類最優BCL2抑制劑，將具有重要的臨床價值。

而在高危MDS領域，我們可以說一直處於治療荒漠狀態。過去很長一段時間裏，幾乎沒有新藥問世。我們一直在尋找有效的治療藥物，而mesutoclax初治高危MDS患者的早期數據看起來非常有前景。

我希望這些數據在療效和安全性方面能夠繼續保持穩健，也希望我們能夠爲這款藥物在高危MDS治療中開闢一條新的路徑，最終爲我們的患者帶來更好的治療獲益。

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