維亞生物算法團隊JCIM發文：Pep2MARS讓複雜環肽分子動力學模擬不再「手工搭積木」
近期，維亞生物算法團隊在《Journal of Chemical Information and Modeling》（JCIM）上發表了一篇題爲《Pep2MARS: Automated Cyclic Peptide Parameterization for Molecular Dynamics and Compound Design》的創新性研究成果。文章由維亞生物上海副總裁兼MARS事業部負責人錢玥博士擔任通訊作者，團隊中級項目經理李俊豪博士作爲第一作者共同完成。
（來源於ACS期刊網站）
該研究圍繞複雜環肽體系在MD模擬前處理中長期存在的參數化難題，提出了基於「Block」化學單元的自動化建模策略，將跨殘基共價耦合關係納入力場參數生成框架，實現對非天然氨基酸、複雜側鏈交聯及多環骨架的統一描述與穩定映射。研究進一步通過PCSK9環肽體系微秒級MD驗證發現，環肽活性並不單純依賴遊離態構象穩定性，而與結合過程中的構象適配能力密切相關，爲複雜環肽構效關係提供新的動力學解釋框架。該工作不僅提升了複雜環肽模擬的標準化與可重複性，也爲AI生成序列、結構預測與虛擬篩選後的高可靠性機制驗證提供關鍵計算基礎設施，加速環肽藥物設計閉環的規模化構建。Pep2MARS充分結合了基於物理原理與人工智能驅動的算法體系，並致力於通過計算建模與溼實驗之間的迭代優化，提高複雜分子研發成功率。以下是算法團隊對這一方法的進一步闡述。
團隊構建了一套面向複雜環肽體系的自動化參數化工作流：從一個三維結構出發（可以來自幹實驗的設計也可以來自溼實驗），自動識別非標準殘基與共價連接關係，生成適用於Amber力場的拓撲和參數文件。讓複雜環肽的MD前處理從「依賴經驗的手工活」變成「可複用、可批量、可追蹤的標準流程」。
傳統單殘基參數化模式最大的缺陷是會將環肽強行套用線性肽的建模邏輯，力場電荷容易忽視環化引入的跨殘基化學耦合問題。維亞生物自研的工作流引入「Block」建模思想，通過引入「Block」建模思想，系統性的按照連接方式自動化劃分單殘基、雙殘基及多殘blocks，從而統一爲側鏈—側鏈連接、側鏈—主鏈連接、主鏈-主鏈以及各種環化策略等複雜多肽擬合原子電荷和適配力場參數。這樣的策略使複雜環肽分子動力學的參數化過程從「依賴經驗型手工操作」轉向基於化學規則可檢查可復現的自動化工作流。這套流程在10個複雜的PCSK9環肽抑制劑體系上得到了很好的驗證，當前工作流不僅能自動穩定識別這些複雜體系中的環化關係並正確生成參數文件，且基於這些參數文件跑的長時間MD軌跡也和其他文獻上用別的商業軟件跑出來的軌跡結果相似。
（經許可轉載自Li, J. and Qian, Y. (2026). Pep2MARS: Automated Cyclic Peptide Parameterization for Molecular Dynamics and Compound Design. Journal of Chemical Information and Modeling. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.6c00340. Copyright 2026 American Chemical Society.）
隨着AI生成分子、結構預測與虛擬篩選能力快速發展，藥物研發正在進入「設計—驗證」高速迭代的新階段，但對於複雜環肽體系而言，如何實現高可靠性的自動化模擬，始終是限制設計閉環規模化運行的重要瓶頸。Pep2MARS的意義不僅在於解決複雜體系參數化問題，更在於將結構建模、參數生成與動力學分析整合爲可複用的計算體系，爲AI時代環肽藥物研發提供關鍵基礎設施。
目前，這一工作流已經部署在維亞生物官網AIDD功能平台的專門模塊中，主要幫助內部用戶更高效地完成複雜環肽及相關體系的參數化準備。
未來，維亞生物將繼續推動基於物理建模與人工智能融合的計算藥物研發平台建設，進一步強化複雜分子設計、動力學機制分析與實驗驗證之間的協同能力，加速創新藥研發效率提升與複雜分子藥物發現進程。
如需了解更多論文內容，請查看：
Li, J. and Qian, Y. (2026). Pep2MARS: Automated Cyclic Peptide Parameterization for Molecular Dynamics and Compound Design. Journal of Chemical Information and Modeling. doi:https://doi.org/10.1021/acs.jcim.6c00340.
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