全球首個TGCT靶向藥，未能在中國獲批

轉自：秦艽新藥社

今日NMPA送達的藥品送達信息顯示，第一三共的鹽酸吡昔替尼膠囊（Pexidartinib，PLX3397），遺憾收到通知件。

圖片來源：NMPA官網

鹽酸吡昔替尼最初由Plexxikon發現，後納入第一三共體系開發。它是一個口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，核心靶點是CSF1R（colony-stimulating factor 1 receptor），同時也抑制KIT和FLT3-ITD。其研發邏輯主要是針對TGCT（腱鞘鉅細胞瘤）中CSF1/CSF1R通路異常激活所驅動的滑膜巨噬細胞聚集和病竈增殖。

作爲一款在罕見病腱鞘鉅細胞瘤（TGCT）領域具有里程碑意義的「First-in-class」靶向藥物，也是目前全球首個針對腱鞘鉅細胞瘤（TGCT）的靶向藥物，該藥基於ENLIVEN研究約38%的客觀緩解率在2019年獲FDA批准上市，商品名爲Turalio，用於治療伴嚴重病變或功能受限、且無法通過手術改善的症狀性TGCT成人患者。

安全性方面，鹽酸吡昔替尼最大的臨床限制是肝毒性。FDA說明書和公司更新都強調，該藥可導致嚴重甚至致命性肝損傷，因此美國實施了風險評估與管控策略（REMS）管理計劃。

2020年，EMA對Turalio的上市申請作出了拒絕上市許可的意見。EMA給出的核心理由是：雖然研究中腫瘤縮小，但對疼痛和關節功能等症狀改善幅度有限、持續性不夠明確，同時存在不可預測且可能危及生命的肝毒性擔憂，因此認爲獲益不大於風險。

圖片來源：EMA官網

2022年FDA又批准了新的給藥方案，並將部分長期隨訪數據納入標籤。當前美國標籤所示推薦劑量爲250mg、每日2次、隨低脂餐服用；這一方案替代了早期的空腹高劑量給藥，目的是降低因進食導致暴露升高和肝毒性風險。

東亞橋接研究方面，該藥在2025年發表的NCT04488822結果顯示：在40例東亞TGCT患者中，第25周RECIST評估的ORR爲22.5%，TVS評估的ORR爲47.5%，關節活動度改善明顯；作者認爲其安全性與既往研究總體一致。

圖片來源：文獻

2025年1月，該藥在中國提交了上市申請並獲得優先審評，但如今遺憾未能獲批，不知道是否是CDE參考了EMA的意見，同樣評估認爲該藥的風險大於獲益呢？

參考資料：Turalio說明書、第一三共官方新聞稿、文獻-A Phase 3 Study of the Efficacy and Safety of Pexidartinib in East Asian Patients with Tenosynovial Giant Cell Tumor

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