新藥 | 2.2類新藥，如何跨過臨床試驗&上市註冊申請那些坎
新藥研發一般要經過藥物發現、臨床前開發、IND申請、臨床I期-III期，NDA申請，審評通過後，藥品才可上市。在藥品研發的整個過程中，每一步都充滿挑戰，但臨床試驗&藥品上市註冊申請是新藥上市的兩大坎，2.2類新藥也避免不了這些坎。下面我們就聊聊2.2類新藥臨床研究及上市註冊申請所面臨的挑戰。
01
化藥2.2類新藥臨床研究面臨的挑戰
化藥2.2類新藥的臨床研究挑戰在於國內在該類藥物的臨床研究上經驗較少，經驗積累不足，爲了支持化藥2.2類新藥的研發，國家局於2020年12月發佈了《化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則》，隨後又於2021年7月和9月分別發佈了《改良型新藥調釋製劑臨床藥代動力學研究技術指導原則（徵求意見稿）》和《兒童用化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則（試行）》。這三份文件對化藥2.2類新藥的臨床研究意義重大。
明確的臨床優勢是《化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則》的核心。
臨床優勢
臨床優勢可理解爲患者未被滿足的臨床需求，換言之，改良型新藥研發立項的臨床目標是在目標適應症中，對比已有的標準治療，新藥或新的治療手段可顯著提高療效；或在不降低療效的同時，顯著降低當前用藥患者的不良反應或用藥的相關風險，或顯著提高患者用藥依從性。同樣，這也是改良型新藥臨床試驗設計的方向，通過良好的試驗設計，證明新藥具有提高有效性、或改善安全性或依從性的臨床獲益。
《改良型新藥調釋製劑臨床藥代動力學研究技術指導原則（徵求意見稿）》的關鍵詞首先是改良型新藥調釋製劑，隨後是臨床藥代動力學研究。
調釋製劑
調釋製劑是2.2類新藥中的一大類，是活性成分的釋放速率、釋放時間或釋放部位與普通劑型不同的製劑，包含了口服、肌內、皮下給藥等多種給藥途徑。
臨床藥代動力學研究
改良型新藥調釋製劑臨床藥代動力學研究是爲了獲得調釋製劑在體內的藥動學特性，包括吸收的速度和程度；穩態藥物濃度波動情況；藥代動力學參數的個體間變異；劑量比例關係；影響調釋製劑特性的因素；非預期釋放的風險等。建議開展的研究則有單次給藥研究；多次給藥研究（一定情況下可豁免）；食物影響研究；劑量比例研究（多個規格或需要服用多粒藥物）；非預期釋放（主要是體外研究）。指南中也建議申請人對自研製劑進行以下因素進行考慮：胃腸道生理條件，使用部位對血藥濃度的影響，胃中停留時間延長和劑型轉換。本指導原則也適用於透皮製劑。
《兒童用化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則（試行）》將改良型新藥與兒童用藥結合起來,將是兒童用藥研發的一個重要方向。
兒童用改良型新藥
對於兒童用改良型新藥，在臨床研究設計中，同樣需遵循兒童藥物臨床研究的基本原則，即儘可能利用已有研究證據，減少在兒童中開展不必要的重複研究。鼓勵在兒科改良型新藥開發中合理應用臨床藥理學/定量藥理學研究方法，對於不同年齡段兒童用藥的劑量探索，建議採用模型/模擬進行預測等。此外，也需注意兒童用改良型新藥在臨床價值判斷方面與改良型成人用藥並不完全一致。對於兒童用改良型新藥，鼓勵在一次改良開發過程中，兼顧與兒童應用相關的多方面優化。不鼓勵在缺乏明確的臨床需求及藥物聯合使用證據的情況下，開發兒童使用的複方製劑。爲提高研發效率，針對兒童用改良型新藥具體開發項目，研發企業與CDE保持良好溝通也是關鍵。
化藥2.2類新藥的臨床研究應遵循這三份指導原則的適用部分。當然，這三份文件並沒有解決所有的問題，畢竟這三份文件只是總體的研究框架和方向。此外，考慮到化藥2.2類新藥研發的國際化，瞭解FDA505(b) (2)途徑上市的改良型新藥的臨床研發情況也很有必要。下表回顧性總結了近些年獲批的112個改良型新藥的研發路徑情況及開展的臨床試的驗情況，對國內改良型新藥的美國申報提供了參考。
Prevalence of Various Studies Conducted for Different Types of 505(b)(2) NDAs
爲了橋接原研藥的數據，開展BA/BE試驗的品種數佔據了 78%。
總體來說，化藥2.2類新藥的臨床研究仍屬於摸着石頭過河，但努力的主方向已經清晰。現階段，國內的藥企和CRO都沒有成熟的經驗和體系。因此，研發企業與CRO公司密切合作，充分發揮各自優勢，或許是一個捷徑。優秀的臨床試驗設計可以突出產品優勢，順利橋接已有的有效性和安全性數據，簡化試驗設計，加速研發進程。
02
化藥2.2類新藥上市註冊申請面臨的挑戰
與臨床研究一樣，化藥2.2類新藥的註冊也面臨很大挑戰。
挑戰一：化藥2.2類新藥的註冊路徑也受限於可參考的相關案例不多，經驗積累不足。
挑戰二：改良型新藥的研發策略差異性較大，需要有針對性的進行註冊策略的設計。
挑戰三：註冊工作也需持續與監管部門進行溝通，並不斷積累經驗，因此一些有實力的大型CRO公司的註冊團隊相對來說更有優勢。好的註冊策略將節省大量的研發經費，並能夠使得產品及早上市。
新藥的研發是一項投資較大、週期較長、風險較高，一旦成功回報也較大的高技術產業，選擇合適的CRO合作公司，可高效推進研發進程。方達醫藥是全方位的醫藥研發CRO公司，在中國和北美分別建有生物分析中心，製劑產品開發中心，臨床運營中心，藥化中心和臨床前安評中心，可提供一站式研發外包服務。
方達醫藥
方達醫藥是全方位的醫藥研發CRO公司，在中國和北美分別建有生物分析中心，製劑產品開發中心，臨床運營中心，藥化中心和臨床前安評中心。爲全球藥企提供藥物化學、藥物活性篩選、藥學研究、DMPK、臨床前安評、生物分析、中心試驗室和BE臨床研究等一站式研發外包服務。
方達醫藥始終堅守“中美兩國，同一質量體系”準則，獲得的試驗數據支持全球申報。運營20年來，方達醫藥建立了經驗豐富的科研團隊和堅實的質量管理體系，目前已順利通過50多次美國FDA和超過100次NMPA的現場覈查。
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